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Leishmaniosetherapie mit Glucantim® (Rhône-Poulenc Rorer) und Fungoral® (Janssen) an einem griechischen Hund
Institut für Medizinische Parasitologie der Universität Bonn, Siegmund-Freud Str. 25, 53 127 Bonn, Germany
Summary: A six-months old dog originating from Krinides (Kavala District, Greece) was treated with Glucantim and Fungoral against Leishmaniasis. Three years after therapy the dog shows no clinical symptoms.
Zusammenfassung: Ein sechs-Monate alter Hund aus Krinides (Distrikt Kavala, Griechenland) stammend wurde mit Glucantim und Fungoral gegen Leishmaniose therapiert. Drei Jahre nach erfolgter Therapie zeigte der Hund keine klinischen Symptome.
Keywords: Canine Leishmaniasis, Dog, Fungoral, Glucantime, Greece, Leishmaniasis, Treatment
Einleitung: Eine Leishmaniose-Therapie sollte gewissenhaft, und nach dem neusten Stand der Forschung durchgeführt werden. In dieser Publikation wird die klassische Leishmaniose-Therapie mit dem pentavalenten Antimonpräparat Glucantim (nach Vorschrift des Herstellers) in Kombination mit dem Fungizid Ketoconazol (Fungoral) durchgeführt. Es wurde sich für die zusätzliche Verwendung von Fungoral entschieden, weil Ketoconazol das Wachstum von Leishmanien auf längere Zeit hin hemmt (Belazzoug et al., 1985). Bei Hunden, die mehrere Leishmaniose-Therapien erhalten haben, ist eine Abnahme der Sensibilität gegen Glucantim zu beobachten (Gramiccia et al., 1992). Es muß also damit gerechnet werden, daß auch ein therapierter Leishmaniose-Hund weiterhin hoch infektiös für Sandmücken ist. Dies könnte eine unverantwortliche Gefahr zur Verbreitung antimonresistenter Leishmania-Stämme auf Mensch und Tier bedeuten. Überträger der caninen und humanen Leishmaniose ist Phlebotomus, eine ca. 2 mm kleine Sandmücke. In Griechenland sind mindestens 9 verschiedene Phlebotomus-Species präsent. Als Überträger ist für Griechenland Ph. neglectus (Léger et al., 1988) nachgewiesen. In Griechenland kommen jedoch auch Sandmückenarten vor, die in anderen Ländern als Überträger nachgewiesen wurden. So wurde L. major aus Ph. papatasi im Iran (Yaghoobi-Ershadi et al., 1995), in Algerien (Izri et al., 1992) und in Tunesien (Ben Ismail et al., 1987) isoliert; L. infantum wurde aus Ph. perfiliewi in Algerien (Izri and Belazzoug, 1993) und in Italien (Maroli et al., 1987) isoliert; L. tropica wurde aus Ph. sergenti in Marocco (Guilvard et al., 1991) und in Saudi Arabien (Al-Zahrani et al., 1988) isoliert. Fast der Hälfte der in Griechenland anzutreffenden Phlebotomus-Species ist also eine mögliche bzw. nachgewiesene Vektorkompetenz zuzuschreiben. Die canine Leishmaniose stellt nicht nur in gesamt Europa ein Problem dar. Selbst in Ländern, in denen der Vektor Phlebotomus, gar nicht vorhanden ist (z.B. in den Niederlanden), werden Leishmaniosen importierter Fälle therapiert (Slappendel, 1988). In Deutschland ist zwischen 1985 und 1990 bei 464 Hunden Leishmaniose serologisch und/oder mikroskopisch diagnostiziert worden. Hauptsächlich handelte es sich dabei um Tiere, die von Touristen aus den Anrainerstaaten des Mittelmeeres mitgebracht wurden (Grothe, 1990). Seit den ersten Impfversuchen gegen Leishmaniose sind nun mehr als 80 Jahre vergangen. So versuchten Nicolle und Manceaux (1910) einen dauerhaften Schutz durch direkte Inokulation von Leishmanien aus Läsionen infizierter Personen auf andere zu erreichen. Zahlreiche Versuche zur Impfstofferzeugung folgten, einen guten Überblick hierzu liefern Gunders (1987) und Moreau et al. (1994). Alle Bemühungen, einen Impfstoff für Hunde zu entwickeln, verliefen bis heute praktisch negativ, daher steht die Therapie im Vordergrund. In stark endemischen Leishmaniose-Gebieten Griechenlands, in den Provinzen Ahaia, Argolida, Arkadia, Arta, Atiki, Etolia-Akarnania, Ioanina, Preveza, Thesprotia, Trikala und auf den Inseln Kerkira und Zakinthos (Léger et al., 1979) ist mit modernen und klassischen Methoden eine Kontrolle der Leishmaniosen nötig. Besonders im September und Oktober, wenn die Infektiosität der mediterranen Sandmücken am höchsten ist (Guilvard et al., 1991), sollte unter feinmaschigem Moskitonetz, oder unter mit Insektiziden (z.B. Solfac EW 50, Cyfluthrin, Bayer) imprägnierten Moskitonetzen geschlafen werden. Domestizierte Hunde sollten in dieser Zeit nicht im Freiland nächtigen, oder ansonsten täglich mit Repellentien besprüht werden (z.B. Anti-Phlebotome for dogs, DEET, Tafarm). Aus China ist bekannt, daß auch das Baden von Hunden in Deltamethrin bei der Verminderung viszeraler Leishmaniose erfolgreich war (Guanghua et al., 1995). Es wurde auf der Insel Elba (Italien) festgestellt, daß allein durch Therapie mit Glucantim eine Eindämmung caniner Leishmaniose möglich ist (Gradoni et al., 1988; Gradoni et al., 1987).
Material und Methoden: Ende Mai 1993 wurde in der Nähe von Alexandroupoli im Dorf Palagia ein junger Hund gefunden, der an einen Hühnerstall eines Bauernhofes angeleint war. Der Ursprung dieses Hundes ist jedoch Krinides (zwischen Drama und Kavala). Es handelt sich um einen ca. 6 Monate alten weiblichen Setter - Cocker - Jagdhund - Mischling. Der Hund wog ca. 8 kg. Der Hund war stark abgemagert und hatte ein rötliches schütteres Fell. Der Körper war mit kleineren Hautulcera übersäht. Weißliche Hautschuppen befanden sich im Bereich um den Kopf. Die Reaktionen des Hundes waren gut. Von einer lokalen Tierärztin wurde ein Lymphknotenaspirat entnommen, auf Objektträgern ausgestrichen und nach Giemsa gefärbt. Es wurden amastigote Leishmanien (L-D Körper) intrazellulär gefunden. Es wurde für die Durchführung einer Leishmaniose -Therapie mit Glucantim und Fungoral entschieden. Zur Therapieüberwachung und -durchführung wurde der Hund von Palagia nach Polichrono (Kassandra, Chalkidiki) transportiert.
Medikamentation vor Therapiebeginn: Anfang Juni 1993 bekam der ca. 6 Monate alte Hund eine Breitbandimpfung mit Hexadog -R- (Rhône-Merieux). Zur Rund- und Bandwurmbehandlung wurde Drontal plus (Bayer), zur Flohbeseitigung Tiguvon 10G (Bayer), und zur Zeckenbeseitigung und -vorbeugung das Zeckenhalsband Kiltix (Bayer) angewendet.
Sicherheitsmaßnahmen während der Therapie: Da der Hund zur Therapie nach Polichrono in ein Gebiet (Kassandra, Chalkidiki) transportiert wurde, in dem bisher kein Fall einer humanen oder caninen Leishmaniose bekannt wurde, jedoch sehr hohe Sandmückendichten festgestellt werden konnten (Naucke, 1994), mußten Sicherheitsmaßnahmen getroffen werden. In einer noch nicht ausgebauten Wohnung in Polichrono wurde ein Raum, der nur mit einem Fenster und einer Türe versehen ist, mit feinmaschiger Moskitogaze verschlossen. Der Hund wurde nachts angeleint, und unter einem weiteren feinmaschigen Moskitonetz gehalten. Das Verdampferplättchensystem Bayvap (Bayer) wurde nachts zum Schutz vor Insektenstichen angewendet. Vor die Türe zu diesem Raum wurde von Mitte Juli - Ende September eine Lichtfalle vom Typ CDC 512 zum Abfangen von Moskitos gehängt.
Therapie: Zum Zeitpunkt des Therapiebeginns, Anfang Juli 1993, wog der Hund 10 kg. Glucantim (1,5 g N-methylglucamine antimonate / 5 ml) wurde mit einer Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht i.v. jeweils 14 Tage lang als dreistündige Infusion verabreicht. Es wurden täglich 3 g N-methylglucamin antimonate (10 ml Glucantim) verabreicht. Eine Butterfly Venenverweilkanüle (Pentaven Infusion set, Pentaferte, Teramo, Italy) wurde mit Verbandsmaterial und Leukoplast an einem Vorderbein des Hundes fixiert. An den Schlauch des Infusionssets wurde eine 10 ml Spritze angeschlossen. Etwa alle 20 Minuten wurde 1 ml Glucantim injiziert. Diese 14-tägige Therapie wurde 3 mal wiederholt, mit einer Unterbrechung von jeweils (zweimal) 14 Tagen. Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde Ketoconazol (Fungoral) mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Der 10 kg wiegende Hund bekam täglich über den Behandlungszeitraum von insgesamt 70 Tagen eine halbe Tablette Fungoral ins Futter.
Ergebnisse: Sandmücken in der Lichtfalle: In der Lichtfalle vom Typ CDC 512, die von Mitte Juli - Ende September inPolichrono (Kassandra, Chalkidiki) vor die Türe des provisorischen Hundezwingers gehangen wurde, fanden sich 172 Sandmücken folgender Species an:
Ph. perfiliewi (m/w) 12 / 121 Ph. tobbi (m/w) 4 / 17 Ph. simici (m/w) 1 / 9 Ph. neglectus (m/w) 2 / 6
Während des Therapieverlaufes fanden sich trotz Insektizideinsatzes 172 Sandmücken vor dem Hundezwinger an. Ph. perfiliewi trat als dominante Species auf. Es fanden sich deutlich mehr weibliche als männliche Sandmücken ein.
Therapieprotokoll: In den ersten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn (Ende Juli 1993) nahm der Hund ca. ein kg Gewicht ab. Trotz der Gabe von hochwertigem Futter (50 % Fleisch oder Geflügel, Getreide, Gemüse) litt der Hund an ständigem Durchfall. Im ersten, glucantimfreien Therapieintervall nahm der Hund zu, auch die zuvor entzündlichen Hautulcera verkrusteten. Das zweite und dritte Glucamtim-Intervall verlief ohne Gewichtsverlust, jedoch auch ohne Gewichtszunahme. Im Oktober 1993 wurde der Hund von Polichrono nach Deutschland transportiert. Eine serologische Untersuchung bzgl. Leishmanien vom November 1993 war negativ (IIFT-Test). Im Winter 1993/94 veränderte sich das Aussehen des Hundes völlig. Das zuvor schüttere rötliche Fell verschwand, und ein sehr dichtes und feines tief schwarzes Fell wuchs. Der Hund nahm auch jetzt schnell an Gewicht zu. Seit 1994 befand sich der Hund in den Sommermonaten in Polichrono in Griechenland, und in den Wintermonaten in Deutschland. Im Winter 1995/96 zeigten sich entzündliche Ulcera im Kopfbereich des Hundes. Eine serologische Untersuchung vom Dezember 1995 bzgl. Leishmanien war negativ. Die Hautreaktionen des Hundes wurden als allergische Reaktion auf den Speichel von Ixodes ricinus (Holzbock, Zecke) zurückgeführt. Auch heute (März 2000), sechs Jahre nach Beendigung der Therapie befindet sich der Hund in guter physischer Konstitution.
Diskussion: Die Anzahl gefangener Sandmücken, die sich während des Therapiezeitraumes in der Nähe des Hundes in Polichrono eingefunden haben, unterstreichen die Dringlichkeit von entsprechenden Sicherheitsmaßnahmen gegen Sandmückenstiche während und auch nach der Therapie in Gebieten, in denen Sandmücken nachgewiesen sind (und dies gilt nun auch für Süd-Deutschland). Die Durchführung dieses Therapievorschlages als 3-stündige i.v. Infusion wird sicherlich nicht bei jedem domestizierten Hund möglich sein. Daher sollte auch das täglich mehrmalige i.m. Verabreichen von Bruchteilen der Tagesdosis in Betracht gezogen werden, um den Antimonspiegel so lange wie möglich aufrechtzuerhalten. Es sollte hier vor allem gezeigt werden, daß eine Langzeittherapie bei einem jungen Hund ohne spätere physische oder psychische Schäden verlaufen kann. Glucantim muß jedoch nicht das Mittel der Wahl sein. Kürzlich erhielt die Leishmaniose-Therapie mit Amphotericin B (AmBisome) beim Menschen wieder einen Aufschwung. Lacaz et al. (1959) setzten Amphotericin B zur Therapie der amerikanischen viszeralen Leishmaniose mit gutem Erfolg ein. Neuere Untersuchungen zeigen, daß Amphotericin B beim Menschen einen schnelleren und sichereren Therapieverlauf bei einer mediterranen viszeralen Leishmaniose garantiert, als die Verwendung des Glucantims (Gradoni et al., 1995). Dies wäre auch für den Hund zu prüfen. Therapie-unterstützend wirkt auch Lévamisole (Solaskil) mit einer Dosis von 2 mg/kg/Tag durch allgemeine Immunitätsstimulierung (Bourdoiseau, 1993). Zum Zeitpunkt der Leishmaniose-Feststellung, Ende Mai 1993, war der Hund ca. 6 Monate alt (Zahnwechsel war fast abgeschlossen). Die Infektion muß in den Wintermonaten ausgelöst worden sein. Der Vektor Phlebotomus ist jedoch während dieser Zeit nicht aktiv. Mancianti (1994) isoliert L. infantum aus einem 4 Monate alten Welpen, dessen Mutter Leishmaniose-erkrankt war. Es kann daher auch eine kongenitale oder plazentare Übertragung in Betracht zu ziehen sein.
Danksagung: Ich bedanke mich bei Herrn Dr. vèt. M. Gosselin, Franconville, France für die unbürokratische Hilfe bei der Beschaffung der Glucantim Präparate. Herzlicher Dank gilt auch meiner Tante, Frau M. Gourcy, Franconville, France für die Übernahme der Präparatekosten, sowie die Zustellung der Präparate nach Griechenland. Besonderer Dank gilt Herrn Dr. S. Haralabidis für die Durchsicht und Übersetzung des Manuskriptes ins griechische.
Literatur: Al-Zahrani, M.A., Peters, W., Evans, D.A., Ching Chin, I., Smith, V. and Lane, R.P. (1988) Phlebotomus sergenti, a vector of Leishmania tropica in Saudi Arabia. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 82, 416 Belazzoug, S., Ammar-Khodja, A., Belkaid, M. and Tabet-Derraz, O. (1985) La leishmaniose cutanée du nord de l'Algèrie (in French). Bulletin de la Société de Pathologie Exotique 78, 615-622 Ben Ismil, R., Gramiccia, M., Gradoni, L., Helal, H. and Ben Rachid, M.S. (1987) Isolation of Leishmania major from Phlebotomus papatasi in Tunisia. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 81, 749 Bourdoiseau, G. (1993) La leishmaniose canine à Leishmania infantum Nicolle, 1908 (in French). Ecole Véterinaire de Lyon. Service de Parasitologie, pp. 1-40 Gothe, R. (1990) Leishmaniosen des Hundes in Deutschland. Erregerfauna und -biologie, Epidemiologie, Klinik, Pathogenese, Diagnose, Therapie und Prophylaxe (in German). Kleintierpraxis 36, 69-84 Gradoni, L., Bryceson, A. and Desjeux, P. (1995) Treatment of mediterranean visceral leishmaniasis. Bulletin of the World Health Organization 73, 191-197 Gradoni, L., Gramiccia, M., Mancianti, F. and Pieri, S. (1988) Studies on canine leishmaniasis control. 2. Effectiveness of control measures against canine leishmaniasis in the Isle of Elba, Italy. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 82, 568-571 Gradoni, L., Maroli, M., Gramiccia, M. and Mancianti, F. (1987) Leishmania infantum infection rates inPhlebotomus perniciosus fed on naturally infected dogs under antimonial treatment. Medical and Veterinary Entomology 1, 339-342 Gramiccia, M. Gradoni, L. and Orsini, S. (1992) Decreased sensitivity to meglumine antimonate (Glucantime) of Leishmania infantum isolated from dogs after several courses of drug treatment. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 86, 613-620 Guanghua, X., Changfa, J., Yumei, H., Peize, X., Weikuan, X., Anzhi, Z., Guoru, L. and Bin, G. (1995) Studies on the deltamethrin-medicated bath of domestic dogs for interrupting visceral leishmaniasis transmission (in Chinese). Chinese Journal of Parasitology and Parasitic Diseases 13, 178-181 Guilvard, E., Rioux, J.-A., Gallego, M., Pratlong, F., Mahjour, J., Martinez-Ortega, J., Dereure, J., Saddiki, A. and Martini, A. (1991)Leishmania tropica au Maroc. III. Rôle vecteur de Phlebotomus sergenti. A propos de 89 isolats (in French). Annales de Parasitologie Humaine et Comparée 66, 96-99 Gunders, A.E. (1987) Vaccination: Past and future role in control. In: The leishmaniases in biology and medicine. Vol. II. Clinical aspects and control (Peters, W. and Killick-Kendrick, R., Eds.), pp. 929-941 Izri, M.A. and Belazzoug, S. (1993) Phlebotomus (Larroussius) perfiliewi naturally infected with dermatropicLeishmania infantum in Tenes, Algeria. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 87, 399 Izri, M.A., Belazzoug, S., Pratlong, F. and Rioux, J.-A. (1992) Isolement de Leishmania major chez Phlebotomus papatasi à Biskra (Algérie) fin d'une épopée écoépidémiologique (in French). Annales de Parasitologie Humaine et Comparée 67, 31-32 Lacaz, C.S., Paiva, L., Sampaio, S.A.P., Godoy, J.T. and Mion, D. (1959) O tratamento da leishmaniose tegumentar americane com a anfotericina B. Nota prévia (in Portuguese). Rev. paulista med. 55, 86 Léger, N., Gramiccia, M., Gradoni, L., Madulo-Leblond, G., Pesson, B., Ferté, H., Boulanger, N., Killick-Kendrick, R. and Killick-Kendrick, M. (1988) Isolation and typing of Leishmania infantum from Phlebotomus neglectus on the island of Corfu, Greece. 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Diese Seite wird auch weiterhin aktualisiert, und ist daher leicht verändert zur originalen Veröffentlichung vom Mai 1997. Sollten Sie an einer Kopie der Veröffentlichung in griechischer Sprache oder an der zitierten Literatur interessiert sein, so bitte eine e-mail an Torsten J. Naucke.
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